Jak powiedział w rozmowie z włoskim dziennikiem „Corriere della Sera” z 17 marca, związki mafijne nie są jedynie fenomenem mentalności sycylijskiej, „lecz także włoskiej i europejskiej”. Swoim braciom w biskupstwie w północnych Włoszech abp Pennisi poradził, aby nie dali się zwieść, gdy pod „płaszczykiem” religijności ukrywa się przestępstwa kryminalne.

W archidiecezji Monreale nie wyraża się już zgody na to, aby rodzicami chrzestnymi mogły być „osoby należące do związków mafijnych oraz mniej czy bardziej tajnych stowarzyszeń, sprzecznych z wartościami Ewangelii”. Obowiązujący od 1983 roku Kodeks Prawa Kanonicznego stwierdza, że zadaniem chrzestnego jest „pomagać, żeby ochrzczony prowadził życie chrześcijańskie odpowiadające przyjętemu sakramentowi”.

Abp Pennisi już w 2008 roku otrzymał ochronę policyjną po tym, gdy w diecezji Piazza Armerina, w porozumieniu z prefektem policji, odmówił odprawienia w swej katedrze pogrzebu Daniele Emanuello, jednego z szefów sycylijskiej mafii. Został on zabity przez policję, gdy próbował uciec przed aresztowaniem. „Nie mogłem pozwolić, by kościelny pogrzeb zamienił się w obrzęd wychwalania mafii” – oświadczył wówczas wskazując jednocześnie, że rodzina zmarłego nie została pozbawiona posługi duchowej, gdyż pogrzeb odprawił w kaplicy cmentarnej zakonnik franciszkański.

W obrębie podlegającej mu administracji kościelnej leżą takie mafijne miejscowości, jak Corleone, Cinisi, Partinico i San Giuseppe Jato. Po objęciu w 2013 roku archidiecezji Monreale, abp Pennisi zabronił bractwom katolickim przyjmowania w swoje szeregi członków mafii oraz innych organizacji przestępczych. Zaproponował też, aby grunty odebrane mafii przeznaczyć na tereny dla rehabilitacji więźniów.